作为人体免疫系统的“特种兵”，T细胞能够铲除病原体和肿瘤细胞。近年来，根据T细胞免疫开展的PD-1阻断疗法（2018年诺贝尔奖）和CAR-T细胞免疫疗法（2024年科学打破奖）在癌症医治上取得严重打破，但其临床使用依然有限，亟待更多基础研讨的打破。

  T细胞免疫的触发机制终究是什么？关于这一严重科学问题，我国科学院分子细胞科学杰出立异中心研讨员许琛琦领衔团队，以要害免疫受体为主线做了系列研讨，为开展新一代免疫医治办法供给重要理论基础。

  T细胞在履行抗肿瘤抗感染使命时，依托的是它外表的感知蛋白，也便是免疫受体。

  TCR是担任辨认抗原的首要受体，它会宣布抗原刺激信号。除了正向调控信号，也有负向调控信号，以PD-1为代表的共按捺信号，首要是约束细胞过度活化。这些受体的功用受周围脂质分子的直接调控。在各种疾病场景，尤其在肿瘤微环境里，这些受体的功用都可能会发生动态改变，导致T细胞失掉“战斗力”。

  研讨团队调查到了TCR触发的四种状况：静息态、活化态、扩大态和衰减态，发现了近膜静电调控元件在受体触发中的要害功用，提出了“近膜静电调控”学说，并进一步验证了该理论对其它膜蛋白的普适性。这一立异理论被国内外同行广泛证明。

  T细胞活化后，其细胞内的胆固醇代谢会从头编程，发生很多胆固醇来协助TCR信号，一起支撑细胞增殖。可是肿瘤细胞会排泄一种代谢物来按捺T细胞的胆固醇水平。团队研讨之后发现，假如按捺胆固醇的“搬运工”——ACAT1（胆固醇酯化酶），就能够开释更多的胆固醇来支撑“特种兵”的杀敌功用。研讨团队使用ACAT1的小分子按捺剂在小鼠模型中医治肿瘤，发现具有很好的抗肿瘤效应。此项研讨当选2016年度“我国科学十大发展”。

  T细胞依托TCR辨认肿瘤，但并非体内一切的TCR都能辨认肿瘤，因而人们为T细胞装上特异性辨认肿瘤抗原的嵌合型抗原受体（CAR），可精准“击杀”肿瘤，简称CAR T细胞。

  不过，CAR T细胞医治也有显着缺陷——对血液瘤的医治简单复发；对实体瘤的医治作用差；CAR T细胞过度“活泼”会形成细胞因子风暴，引发风险。

  “TCR阅历了从鱼到人的进化，是CAR T技能的源头。我很猎奇，能否使用进化的力气辅导CAR的规划。”许琛琦告知解放日报·上观新闻记者。

  使用“近膜静电调控”理论，团队发现TCR中的要害信号分子CD3ε，既能扩大信号，又能约束信号过度活化，相当于自带“油门”和“刹车”。他们把CD3ε加到现有的CAR中去，比如在一辆铲车中装备了新式发动机，不只续航更久（细胞成长继续性更好），并且排放更低（细胞因子排泄更少），由此削减细胞因子风暴，具有更强的铲除肿瘤活性。现在，该效果已转化，正在长征医院做临床试验。

  此外，研讨团队还发现了PD-1分子的降解机制，正在针对这个新靶点开发战略。

  2009年在哈佛大学医学院完结博士后作业，许琛琦挑选回到我国科学院分子细胞科学杰出立异中心，就一向静心于T细胞的功用调控研讨，也继续不断地产出效果。

  “讴歌的立异文明和宽松环境，在国内不多见。”许琛琦告知解放日报·上观新闻记者，所里的科研经费、实验室空间和研讨生名额都与人才帽子相脱钩，“即便评上院士后，从所里取得科研经费，也是依照科研效果来分配。这关于青年学者来说是一种鼓舞。”

  值得一提的是，只需有研讨人员去做项目请求辩论，所里都会安排模仿预辩论，竞争力一下就进步许多。

  前段时间，许琛琦和所里几位课题组长自发组成了“淋巴细胞赋能攻关团队”，每周会进行一次学术讨论。所里历来鼓舞自在探究，给予了安稳的经费支撑。淋巴细胞是机体免疫应对功用的重要成分，可分为T细胞、B细胞和天然杀伤（NK）细胞。“现在是年代，免疫细胞的研讨大有可为。”许琛琦说。